Kanser tedavisi alanında, antikor - ilaç konjugatları (ADC'ler) umut verici bir terapötik yaklaşım olarak ortaya çıkmıştır. ADC'ler, sağlıklı dokulara verilen hasarı en aza indirirken, güçlü ilaçları doğrudan kanser hücrelerine vermeyi amaçlayan küçük molekül ilaçlarının sitotoksisitesi ile monoklonal antikorların özgüllüğünü birleştirir. Peptit bağlayıcıları, antikoru ve yükü bağladıkları için ADC tasarımında önemli bir rol oynar ve özellikleri ADC'lerin kanser hücrelerine yönelik seçiciliğini ve etkinliğini önemli ölçüde etkileyebilir. ADC tedarikçisi için bir peptit bağlayıcıları olarak, ADC'lerin kanser hücrelerine yönelik seçiciliğini geliştirmek için peptit bağlayıcıları nasıl tasarlayabileceğimiz konusunda bazı bilgiler paylaşmak istiyorum.
ADC'lerde peptit bağlayıcıların rolünü anlamak
Peptit bağlayıcıları ADC'lerde birden fazla fonksiyona hizmet eder. İlk olarak, antikor ve sitotoksik ilaç arasında stabil bir bağlantı sağlarlar, bu da ilacın kan dolaşımındaki dolaşım sırasında antikora bağlı kalmasını sağlarlar. İkincisi, ilacın hedef bölgede salınımını kontrol edebilirler. İyi tasarlanmış bir peptit bağlayıcısı, erken ilaç salımını önlemek için sistemik dolaşımda stabil olmalıdır, bu da kapalı toksisiteye yol açabilir. Aynı zamanda, sitotoksik yükü kurtarmak için kanser hücreleri içindeki veya yakınında belirli koşullar altında bölünebilir olmalıdır.
Çıkarılabilir peptit bağlayıcıların tasarlanması
ADC'lerin seçiciliğini artırmak için en yaygın stratejilerden biri, bölünebilir peptit bağlayıcıları tasarlamaktır. Bu bağlayıcılar, kanser hücrelerinde veya tümör mikroçevresinde aşırı eksprese edilen enzimler tarafından bölünebilir.
Enzim - Hassas bağlayıcılar
Birçok kanser hücresi, katepsinler gibi bazı proteazları aşırı eksprese eder. Katepsinler, protein bozulması ve antijen sunumu dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçlerde yer alan bir lizozomal proteaz ailesidir. Katepsinler tarafından tanınan spesifik amino asit dizileri içeren peptit bağlayıcıları tasarlanabilir. Örneğin, Val - CIT dipeptit sekansı iyi bilinen bir katepsin - hassas bir bağlayıcıdır. Val - CIT bağlayıcısına sahip bir ADC bir kanser hücresine girdiğinde ve lizozoma ulaştığında, katepsinler bağlayıcıyı parçalayarak sitotoksik ilacı serbest bırakabilir.
Şirket tekliflerimizCit - Val - Cit - Pabc - Anne, bir val - cit bağlayıcı bulunur. PABC (P - aminobenziloksikarbonil) aralayıcı genellikle peptit bağlayıcısı ile kombinasyon halinde kullanılır. Val - CIT bağının katepsinler tarafından yaralanmasından sonra, PABC kısımında kendi kendine -immolatif bir reaksiyon meydana gelir ve sitotoksik ilaç MMAE'nin (monometil auristatin E) verimli salınmasına yol açar. Bu tasarım, ADC'nin seçiciliğini artırarak kanser hücrelerine hedeflenen ilaç iletimine izin verir.
PH - Hassas Bağlayıcılar
Tümör mikro ortamı genellikle normal dokulara kıyasla daha düşük bir pH ile karakterizedir. PH - Hassas peptit bağlayıcıları bu farktan yararlanmak için tasarlanabilir. Bu bağlayıcılar asidik pH değerlerinde konformasyonel bir değişiklik veya bölünme geçirebilir. Örneğin, histidin kalıntıları içeren bazı peptit bağlayıcıları düşük pH'da protonlanabilir, bu da bağlayıcının yapısında bir değişikliğe neden olabilir ve ilaç salımını kolaylaştırır.
Çıkarılamaz peptit bağlayıcıların tasarlanması
Çıkarılabilir bağlayıcılara ek olarak, ayrılamaz peptit bağlayıcıların ADC tasarımında avantajları da vardır. Çıkarılamayan bağlayıcılar, tüm ADC kanser hücresi tarafından içselleştirilene ve lizozomda bozunana kadar sağlam kalır. Antikor - bağlayıcı - ilaç kompleksi daha sonra parçalanır ve ilaç - bağlayıcı konjugatını serbest bırakır. Bu yaklaşım, ilaç - bağlayıcı konjugatının hala bazı sitotoksik aktiviteyi koruduğu durumlarda faydalı olabilir.
BizimFMOC - Val - Cit - Pab - OHHem bölünebilir hem de bölünemez bağlayıcıların sentezinde kullanılabilir. FMOC (9 - florenilmetiloksikarbonil) grubu, peptit sentezinde yaygın bir koruma grubudur ve Val - CIB yapısı bağlayıcı tasarımında esneklik sağlar.
Hedefleme kısımlarını peptit bağlayıcılara dahil etmek
ADC'lerin seçiciliğini artırmanın bir başka yolu da peptit bağlayıcılarına ek hedefleme kısımlarını dahil etmektir. Bu kısımlar, kanser hücreleri üzerinde aşırı eksprese edilen spesifik reseptörlere veya antijenlere bağlanabilir ve ADC'nin hedefe ev sahipliği yeteneğini daha da artırabilir.
Örneğin, peptit bağlayıcısını, kansere özgü bir reseptör için yüksek afiniteye sahip küçük bir molekül ligandı ile değiştirebiliriz. Bu ligand modifiye edilmiş bağlayıcı, ADC'nin kanser hücrelerine bağlanma özgüllüğünü artırabilir, bu da daha verimli içselleştirme ve ilaç verilmesine yol açabilir.
Bağlayıcı hidrofiliklik ve farmakokinetik
Peptit bağlayıcısının hidrofilikliği, ADC'nin farmakokinetiğini ve seçiciliğini de etkileyebilir. Hidrofilik bağlayıcılar, kan dolaşımındaki ADC'nin çözünürlüğünü artırabilir, toplama riskini azaltabilir ve dolaşım süresini iyileştirebilir. Öte yandan, hidrofobik bağlayıcılar ADC'nin kanser hücreleri tarafından içselleştirilmesini artırabilir.
SunuyoruzDBCO - PEG4 - Asitburada PEG4 (dört tekrarlayan birim ile polietilen glikol) kısmı hidrofilik bir aralayıcıdır. DBCO (Dibenzosyclooctyne) grubu, antikor ve ilaca bağlayıcıyı konjuge etmek için tıklama kimya reaksiyonları için kullanılabilir. PEG4 aralayıcı, ADC'nin çözünürlüğünü ve farmakokinetik özelliklerini geliştirerek potansiyel olarak kanser hücrelerine karşı seçiciliğini artırabilir.
Bağlayıcı uzunluğu ve esneklik yoluyla optimizasyon
Peptit bağlayıcısının uzunluğu ve esnekliği ADC tasarımında önemli faktörlerdir. Çok kısa bir bağlayıcı, antikorun hedef antijenine bağlanmasını sterik olarak engelleyebilirken, çok uzun bir bağlayıcı esnekliğin artmasına ve potansiyel kapalı etkileşimlere yol açabilir.
Peptit bağlayıcısının uzunluğunu ve esnekliğini dikkatlice ayarlayarak, ADC'nin bağlanma afinitesini ve seçiciliğini optimize edebiliriz. Hesaplamalı modelleme ve in vitro bağlanma deneyleri, optimum tasarımı bulmak için farklı bağlayıcı uzunluklarını ve konformasyonları taramak için kullanılabilir.
Çözüm
ADC'lerin kanser hücrelerine karşı seçiciliğini artırmak için peptit bağlayıcıların tasarlanması karmaşık ama ödüllendirici bir görevdir. Çıkarılabilirlik, hedefleme, hidrofiliklik, uzunluk ve esneklik gibi faktörleri göz önünde bulundurarak, ADC'lerin etkinliğini ve güvenliğini arttıran peptit bağlayıcıları geliştirebiliriz.
ADC tedarikçisi için bir peptit bağlayıcıları olarak, kanser araştırması ve ilaç geliştirme alanında müşterilerimizin farklı ihtiyaçlarını karşılayan yüksek kaliteli peptit bağlayıcılar sağlamayı taahhüt ediyoruz. Ürünlerimizle ilgileniyorsanız veya ADC projeleriniz için potansiyel bağlayıcı tasarımlarını tartışmak istiyorsanız, sizi tedarik ve daha fazla bizimle iletişime geçmeye davet ediyoruz. Kansere karşı mücadeleyi ilerletmek için sizinle işbirliği yapmayı dört gözle bekliyoruz.
Referanslar
- Ducry, L. ve Stump, B. (2010). Antikor - İlaç Konjugatları: Sitotoksik yükleri monoklonal antikorlara bağlama. Biyokonjugat Kimyası, 21 (1), 5 - 13.
- Alley, SC, Okeley, NM ve Senter, PD (2010). Antikor - İlaç konjugatları: kanser için hedefli ilaç dağıtım. Kimyasal Biyolojide Güncel Görüş, 14 (3), 529 - 537.
- Shen, BQ, vd. (2012). Antikor - ilaç konjugatlarında ilaç bağlanmasının yerini kontrol etmek. Doğa Biyoteknolojisi, 30 (2), 184 - 189.